GMP-konforme Reinräume, z. B. in der biomedizinischen oder pharmazeutischen Industrie, sollten einen kontrollierten Grad an mikrobiologischer Kontamination aufweisen. Der Standard für mikrobiologische Verunreinigungen in der Luft oder auf horizontalen Oberflächen ist von großer Bedeutung und wird genau überwacht. Dieser Artikel vermittelt einen Eindruck davon, wie ein gutes Reinigungssystem einen erfolgreichen Beitrag zur Erreichung dieser wichtigen Ziele leisten kann.
Ganz gleich, ob es sich um einen Reinraum in einer Apotheke, ein Labor oder einen Reinraum in der Lebensmittelindustrie handelt, es gibt spezifische Anforderungen an die Sauberkeit der Umgebung in dem betreffenden Bereich sowie an die Maschinen und die Innenausstattung der Arbeitsbereiche. Dies wird auf verschiedene Weise erreicht, unter anderem durch den Betrieb von Heizungs-, Lüftungs- und Klimaanlagen (HVAC). Da der Mensch oft der größte Verschmutzer in einer reinen Umgebung ist, muss ein korrektes Bekleidungsregime eingehalten werden. Selbstverständlich wird das in Reinräumen arbeitende Personal im richtigen Verhalten geschult. Besonders wichtig ist auch die Anwendung definierter Reinigungstechniken sowie die Verwendung geeigneter Reinigungs- und Desinfektionsmittel.
Ziel der Reinigung und Desinfektion ist es, die für Ihren spezifischen Prozess geltenden Anforderungen weiterhin erfüllen zu können. Produkte und/oder Personen müssen vor Staub- und/oder Keimverunreinigungen geschützt werden, daher findet der Prozess in einem Raum statt, der speziell für diesen Zweck konzipiert und ausgestattet ist. Je nach den Aktivitäten in diesem Raum muss er bestimmte Anforderungen erfüllen. Es versteht sich von selbst, dass an einen Raum, in dem Kabelbäume für die Automobilindustrie konfektioniert werden, geringere Anforderungen gestellt werden als in der pharmazeutischen Industrie. Auch in dem Land, in das die von Ihnen hergestellten Produkte exportiert werden, können die Anforderungen unterschiedlich sein. Denken Sie z. B. an die sehr unterschiedlichen Anforderungen der Lebensmittelindustrie in Europa und den USA! Wir können in diesem Artikel nicht allzu sehr ins Detail gehen, was die verschiedenen Marktsegmente und ihre spezifischen Anforderungen angeht. Wir können jedoch einen kurzen Überblick über die verschiedenen Normen geben, die bei der Planung und Konstruktion von klimatisierten und kontrollierten Räumen häufig eine Rolle spielen.
Um definieren und überprüfen zu können, was als Reinraum gilt, müssen klare Vereinbarungen getroffen werden. Diese Vereinbarungen sind in Richtlinien, Normen oder sogar Gesetzen festgelegt. In einer Reihe von Marktsegmenten geht es vor allem um Staubpartikel, die zu Fehlfunktionen oder Qualitätsproblemen führen können (z. B. in den Märkten für Halbleiter, Optik oder Mikroelektronik). In Märkten wie Pharmazeutika, Kosmetika, medizinischen Geräten oder mikrobiologischen Unternehmen ist man vor allem an der Keimbelastung in der Luft und auf Oberflächen interessiert.
Um Ihnen einen ersten Eindruck zu vermitteln, folgen hier eine Reihe von Standardbeschreibungen und wichtige relevante Tabellen:
Teil 1: Klassifizierung der Luftreinheit nach der Partikelkonzentration
Andere Teile der ISO 14644 Beschreibungen:
- Teil 2: Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung in Bezug auf die Luftreinheit durch Partikelkonzentration
- Teil 3: Spezifiziert ergänzende Prüfungen zu anderen Aspekten der Reinraumleistung wie Druckunterschied, Luftstrom usw.
- Teil 4: Planung, Bau und Inbetriebnahme
- Teil 5: Betrieb
- Teil 7: Trennvorrichtungen (Reinlufthauben, Handschuhkästen, Isolatoren und Mini-Umgebungen)
- Teil 8: Klassifizierung der Luftreinheit nach chemischer Konzentration (ACC)
- Teil 9: Klassifizierung der Oberflächenreinheit nach der Partikelkonzentration
- Teil 10: Klassifizierung der Oberflächenreinheit nach chemischer Konzentration
Seit 2003/2004 werden in der ISO-Norm 14698, Teile 1 und 2, spezifische Reinraumanforderungen an die Datenauswertung und -interpretation sowie an das Monitoring von Biokontaminationsdaten beschrieben. Diese Norm wird jedoch nicht international angewandt und war zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Weißbuchs in Überarbeitung.
EU-GMP ANHANG I beschreibt die EU-Leitlinien für den GMP-Standard für Arzneimittel für Mensch und Tier. Anhang I enthält die neuesten Korrekturen speziell für die Herstellung von sterilen Arzneimitteln.
In der GMP-Norm werden vier Reinheitsklassen für Partikel beschrieben:
Die Forderung nach einer Begrenzung der mikrobiologischen Kontamination in der Luft und auf Oberflächen ist ebenfalls enthalten:
Staatliche Behörden und/oder andere Kontrollorgane inspizieren oder validieren regelmäßig Ihre Arbeitsmethoden und -organisation sowie Ihren physischen Reinraum auf mikrobiologische und andere Formen der Kontamination, z. B. in Übereinstimmung mit spezifischen Normen, wie oben kurz beschrieben. Die oben genannten spezifischen Kontaminationsanforderungen sind jedoch bei weitem nicht die einzigen Vorschriften, die beispielsweise bei der Planung oder dem Bau eines pharmazeutischen Produktionsbereichs eingehalten werden müssen. Beispielhaft seien hier die auch von der FDA geforderten GMP-Regeln und -Vorschriften zur Inbetriebnahme und die Qualifizierungsanforderungen für kritische ‘direct impact’-Systeme (direkter Einfluss auf die Produktqualität) genannt. Dieses Thema ist so komplex und umfangreich, dass PP4CE in einem zukünftigen White Paper darauf zurückkommen wird.
Reinigung und Desinfektion sind zwei unterschiedliche Begriffe, was manchmal zu Verwechslungen führen kann. Das Wichtigste ist, dass die Reinigung mit Hilfe eines ‘Detergens’ (Reinigungsmittel mit aktiven Inhaltsstoffen) vor der Desinfektion erfolgt. Detergenzien werden normalerweise verwendet, um Schmutz wie Fett, Staub oder andere ‘klebrige’ Materialien von einer Oberfläche zu entfernen. Die Wirkstoffe verringern die Oberflächenspannung des Wassers und verbessern das Eindringen des Wassers in den Schmutz. Dadurch kann der Schmutz leichter gelöst und entfernt werden.
Ein Desinfektionsmittel wird auf der Grundlage einer bestimmten Art von Keimtötenden Mitteln hergestellt, die es ermöglichen, Bakterien, Pilze oder andere Keime auf einer Oberfläche zu beseitigen und die Population von Mikroorganismen auf das gewünschte Maß zu reduzieren. Je besser die Reinigung vor der Desinfektion durchgeführt wird, desto optimaler ist der Desinfektionsschritt.
Es ist wichtig, die am besten geeigneten Reinigungs- und Desinfektionsmittel auszuwählen. Je nach Art der Verschmutzung und dem gewünschten Desinfektionsgrad muss eine verantwortungsvolle Wahl getroffen werden. Es muss auch sichergestellt werden, dass die verschiedenen Mittel miteinander kompatibel sind.
Bei der Auswahl der Reinigungsmittel ist es wichtig, dass:
- Das Waschmittel sollte eine neutrale Zusammensetzung haben (nicht alkalisch oder sauer).
- Das Waschmittel darf keine ionischen Bestandteile enthalten.
- Das Reinigungsmittel darf bei mechanischer Krafteinwirkung nicht schäumen.
- Das Reinigungsmittel darf keine Bestandteile enthalten, die die Wirkung des Desinfektionsmittels inaktivieren.
Bei der Auswahl eines Desinfektionsmittels ist es wichtig, dass:
- Das Desinfektionsmittel muss ein breites Wirkungsspektrum haben. Das Wirkungsspektrum bezieht sich auf die Eigenschaften eines Desinfektionsmittels und seine Fähigkeit, verschiedene Mikroorganismen abzutöten, einschließlich gramnegativer und grampositiver Bakterien.
- Um die GMP-Richtlinien einhalten zu können, muss man mit zwei verschiedenen Desinfektionsmitteln rotieren, um zu verhindern, dass die Keime gegen den keimtötenden Teil immun werden. Zu diesem Zweck müssen die beiden Desinfektionsmittel auf der Grundlage unterschiedlicher Wirkungsweisen ausgewählt werden.
- Die Geschwindigkeit der Wirkung hängt von der Kontaktzeit ab, die das Desinfektionsmittel benötigt, um eine mikrobielle Population zu zerstören. Die Kontaktzeit ist die Zeit, die ein Desinfektionsmittel benötigt, um vollständig zu trocknen.
Es versteht sich von selbst, dass die Substanz nicht mehr wirkt, wenn sie eingetrocknet ist. Die Desinfektionsverfahren sollten vorzugsweise in den Zeitplan der Reinraumverarbeitung integriert werden. Die ordnungsgemäße Funktion des Desinfektionsmittels sollte unter Berücksichtigung der im Reinraum herrschenden Temperatur und Luftfeuchtigkeit getestet werden. Das Desinfektionsmittel sollte auf die chemische Beständigkeit der verwendeten Materialien geprüft werden, auf denen das Desinfektionsmittel verwendet wird. Denken Sie daran, dass auch rostfreier Stahl durch bestimmte Chemikalien bei längerer Einwirkung beschädigt werden kann. Das Desinfektionsmittel muss für die Verwendung durch das Personal sicher sein, registriert sein und den örtlichen Gesundheits- und Sicherheitsvorschriften entsprechen.
Der Sinnersche Kreis ist ein Hilfsmittel im Reinigungssektor, um die für die Reinigung einer bestimmten Oberfläche, eines Objekts oder eines Teils erforderlichen Verhältnisse zu bestimmen. Wenn die Reinigung chemische und/oder mechanische Hilfe erfordert, wird der so genannte ‘Sinnersche Kreis’ verwendet, um das richtige Verhältnis für die Reinigung der kontaminierten Oberfläche zu bestimmen. Der Sinner'sche Kreis kann auch im Reinraum für die Reinigung im Allgemeinen und die Desinfektion im Besonderen nützlich sein.
Der Sinnersche Kreis besteht aus 4 Funktionsvariablen, wie im untenstehenden Modell dargestellt. Die Funktionsvariablen sind standardmäßig gleichmäßig verteilt, und bei Bedarf kann leicht bestimmt werden, ob das Verhältnis anders sein soll.
Bei festsitzenden Verschmutzungen können folgende Maßnahmen erforderlich sein:
- Erhöhen Sie die Reinigungszeit (d. h. lassen Sie die verwendete Reinigungslösung länger einwirken).
- Erhöhen Sie die Temperatur (d. h. verwenden Sie wärmeres Wasser für die Zubereitung des Waschmittels).
- Erhöhen Sie die chemische Konzentration (erhöhen Sie die Dosierung des Reinigungsmittels entsprechend der auf der Verpackung angegebenen Konzentration).
- Erhöhen Sie den mechanischen Aufwand (intensiveres Polieren, Schrubben und/oder Schleifen).
Es gibt verschiedene Arten von Desinfektionsmitteln mit unterschiedlicher Wirkungsweise und unterschiedlichem Grad an Wirksamkeit gegen Mikroorganismen. Bei der Auswahl eines Desinfektionsmittels ist es wichtig, den Unterschied zwischen den verschiedenen Desinfektionsmitteln zu kennen. Die Unterscheidung zwischen nicht oxidierenden und oxidierenden Chemikalien ist bei der Auswahl oft wichtig. Zu den nicht oxidierenden Desinfektionsmitteln gehören Alkohole, Aldehyde, amphotere Substanzen, Biguanide, Phenole und quaternäre Ammoniumverbindungen. Zu den oxidierenden Desinfektionsmitteln gehören Halogene und Oxidationsmittel wie Peressigsäure und Chlordioxid. Falls erforderlich, zieht PP4C auf der Grundlage der zu erwartenden mikrobiologischen Kontamination einen Biologen zu Rate, um optimal zu bestimmen, welches Desinfektionsmittel in einem bestimmten Raum verwendet werden kann.
Für den Einsatz in pharmazeutischen Einrichtungen müssen die verwendeten Desinfektionsmittel klassifiziert und validiert werden. Das Desinfektionsmittel kann im Labormaßstab nach standardisierten Verfahren in Bezug auf die verschiedenen Oberflächenmaterialien und die Art der mikrobiologischen Kontamination getestet werden. Während die meisten dieser Tests vom Hersteller des Desinfektionsmittels durchgeführt werden können, müssen einige wenige möglicherweise vom Reinraumbenutzer selbst durchgeführt werden.
Es gibt eine Reihe von Faktoren, die die Wirksamkeit eines Desinfektionsmittels in der Praxis beeinflussen. Es ist wichtig, diese zu verstehen und so die Ergebnisse eines Desinfektionsverfahrens zu optimieren.
- Konzentration: Dies ist die optimale Verdünnung des Desinfektionsmittels, um die größtmögliche Abtötung von Mikroben zu erreichen. Es ist ein Irrglaube zu denken, dass man durch eine Erhöhung der Konzentration des Desinfektionsmittels die Abtötung der Keime beschleunigen oder verbessern kann.
- Zeit: Die Zeit, die das Desinfektionsmittel aktiv ist, ist von großer Bedeutung. Es ist ausreichend Zeit erforderlich, damit das Keimtötende sich an den Mikroorganismus binden, die Zellwand durchdringen und dann seine tödliche Wirkung im Zellkern entfalten kann.
- Temperatur und pH-Wert: Jedes Desinfektionsmittel hat einen optimalen pH-Wert und eine optimale Temperatur, um die beste Wirkung zu erzielen. Wenn die Temperatur oder der pH-Wert außerhalb dieser optimalen Kurve liegen, kann die Reaktionsgeschwindigkeit (d. h. die ‘Abtötungszeit’) beeinträchtigt werden.
- Bestimmung des Germizids: Idealerweise sollten die Anzahl und die Art der Mikroorganismen ermittelt werden, um die beste Art von Keimtötenden Mitteln für das Desinfektionsmittel zu wählen.
Die Reinigung und gegebenenfalls Desinfektion ist in einem GMP-Reinraum eine ernste Angelegenheit. Nicht nur die Reinigungs- und Desinfektionsmittel sollten geeignet sein, sondern auch die für die Reinigung verwendeten Werkzeuge und sonstigen Geräte sollten vor der Inbetriebnahme des Reinraums festgelegt werden. Für die korrekte und richtig verdünnte Anwendung von Reinigungs- und etwaigen Desinfektionsmitteln auf Böden, Wänden und anderen Oberflächen in klimatisierten Produktionsbereichen müssen diese mit für den Einsatz in Reinräumen zertifizierten Geräten aufgetragen werden, die bei der Anwendung keine Kontamination verursachen. Je nachdem, ob in einer vollständig sterilen Umgebung gearbeitet wird, müssen die Geräte entsprechend angepasst werden. Dazu könnten Geräte gehören, die in einem Autoklaven sterilisiert werden können. Auch die Versorgung mit Materialien und Geräten ist in einem normalen Reinraum anders als in einer sterilen Arbeitsumgebung. Da Wero Partner von Dastex Cleanroom Products ist, können wir Sie bei der Auswahl von Einwegprodukten und Reinigungsgeräten beraten und Ihnen eine große Auswahl an hochwertigen Produkten anbieten.
Schließlich möchten wir in diesem Abschnitt auch etwas über die Art des Wassers sagen, das verwendet wird: PUW (Purified Water) oder WFI (Water for Injection). Die nachstehende Tabelle zeigt die unterschiedlichen Eigenschaften dieser beiden Wasserqualitäten für die pharmazeutische Industrie. Natürlich muss für das Reinigungsprogramm der richtige Wassertyp verwendet werden, in Übereinstimmung mit dem URS.
Auf der Grundlage der verschiedenen Prozesse, der erforderlichen Klassifizierung und des jeweiligen Marktsegments, in dem der Reinraum genutzt wird, sollte ein Reinigungsplan erstellt werden. Dieses kann in zwei Teile unterteilt werden. Zum einen gibt es die regelmäßig wiederkehrende Reinigung, die in der Regel von eigenem Personal durchgeführt wird. Zum anderen ist es notwendig, in einem klassifizierten Bereich eine periodische Reinigung in einem bestimmten Zyklus durchzuführen. Die Art und Häufigkeit dieser Tätigkeiten ist in der Richtlinie 4 beschrieben, die von der Vereinigung für Kontaminationskontrolle Niederlande (VCCN) erstellt wurde. Nachfolgend finden Sie eine Übersicht über die Tabellen in dieser Leitlinie.
Es sei darauf hingewiesen, dass die regelmäßige Reinigung häufig von spezialisierten Unternehmen durchgeführt wird. Dies hat nicht nur mit der Qualifikation des geschulten Reinigungspersonals zu tun, sondern auch mit den Materialien und Geräten, die für die korrekte und sichere Durchführung aller Arbeiten erforderlich sind.
Wero bietet Ihnen gerne ein maßgeschneidertes Reinigungsprogramm an, in dem wir eine hohe Qualität der regelmäßigen Reinigung und auf Wunsch auch ein Trainingsprogramm zur täglichen Reinigung für Ihr eigenes Personal garantieren.
Um richtig beurteilen zu können, ob das Reinigungsprogramm den Anforderungen der Norm entspricht, müssen regelmäßig Messungen durchgeführt werden. Diese Messung kann zum Teil automatisch erfolgen, indem beispielsweise die Anzahl der lebenden Mikroorganismen in einer standardmäßig festgelegten Luftmenge in regelmäßigen Abständen an mehreren Stellen gemessen wird. Auf Oberflächen kann dies durch Messung der Anzahl lebender Mikroorganismen auf einer vorbestimmten Fläche erfolgen. Solche Messungen können mit verschiedenen Probenahmeverfahren durchgeführt werden (Stempeltechnik, Probenplatten oder Abstriche).
Entsprechen die erzielten Ergebnisse nicht den Normen, kann dies auf ein Problem mit der Reinigungstechnik im Allgemeinen oder mit der Qualität der Ausführung oder der Häufigkeit der regelmäßigen Reinigung und/oder Desinfektion hinweisen. Die Ergebnisse dieser Messungen müssen dokumentiert werden, und bei Abweichungen von den in den geltenden Vorschriften beschriebenen Normen müssen die erforderlichen Maßnahmen ergriffen werden.
Wenn Sie Ihr Reinigungssystem festgelegt haben, ob mit oder ohne externe Hilfe, muss dies in einer SOP (Standard Operating Procedure) festgehalten werden. Die im Reinraum tätigen Mitarbeiter müssen geschult werden und sich der Bedeutung eines korrekten Verhaltens im Reinraum bewusst werden. Sobald eine Anlage unter Kontrolle ist, ist es von größter Wichtigkeit, alle weiteren Reinigungs- und Desinfektionsmaßnahmen mit den richtigen Techniken und Mitteln in bestimmten Abständen durchzuführen. So bleiben Ihre Reinräume sauber und Kontaminationsprobleme werden vermieden.
PP4CE (Professional Partners for Controlled Environments) ist eine strategische Allianz zwischen einer Reihe von spezialisierten Unternehmen. Sie sind in der Planung, dem Bau und der Wartung von Reinräumen und Laboratorien in einem breiten Spektrum von Marktsegmenten tätig, die sich mit hochsensiblen Bereichen in der Lebensmittelindustrie befassen.
Autor des Weißbuchs: Geerd Jansen
Geerd ist General Manager von Brecon International B.V. und als solcher strategisch mit dem PP4CE-Partner WERO Controlled Environment Cleaning verbunden.
Weitere Informationen finden Sie unter: www.werocleanroomreiniging.nl oder http://www.pp4ce.com
Referenzen:
- Reinigung und Desinfektion. Acht Schritte zum Erfolg von Dr. Tim Sandle
- Tabelle 1-2-3: aus ISO 14644 und Eudralex GMP Band 4 Anhang I
- Tabelle 5: Pure Water Gruppe
- Tabelle 6-7: aus der ‘Leitlinie 4’ des Verbandes der Kontaminationskontrolle Niederlande (VCCN)